Peter Parker är nu vuxen och lever ensam, efter att raderat minnet av sig själv hos dem han älskar. I ett New York som inte längre känner till hans namn har han helhjärtat ägnat sig åt att skydda sin stad, som Spider-Man på heltid.
Men när kraven på honom växer sätts han under allt större press. Det utlöser en oväntad fysisk förändring som hotar hans existens, samtidigt som en märklig våg av brottslighet växer fram - och ger upphov till ett av de farligaste hot han någonsin har ställts inför.